Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: Die Beteiligung dieses Gens bei der Pathogenese von Bluthochdruck, hypertensiven Komplikationen und diabetischer Nephropathie wird diskutiert.

Gen: Das Gen, welches Angiotensinogen kodiert, (AGT) umfasst etwa 12kb. Es ist aus 4 Exons aufgebaut und befindet sich auf dem Chromosom 1 (1q42-q43).

Pathologie: Das Angiotensinogen ist ein Peptidhormon, welches als Prohormon sezerniert und extrazellulär durch das Renin (REN) und das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) aktiviert und damit in seinem Wirksamwerden reguliert wird.Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist entscheidend an der Blutdruckregulation beteiligt: Das aktivierte Angiotensinogen, das Angiotensin II, ist ein starker Vasokonstriktor und eine Stimulator der Aldosteronsynthese in den Nebennieren. In der Niere wird zudem die Mikrozirkulation und insbesondere die glomeruläre Filtrationsrate über den juxtaglomerulären Apparat gesteuert. Klinische Studien belegen gleichfalls die Bedeutung des RAS für die Entwicklung hypertensiver Folgeschäden.Beim Vorliegen einer AGT-M235T Mutation kommt es zur vermehrten Bildung von Angiotensinogen sowohl im Plasma, wie auch im Nierengewebe. Da sich die enzymatischen Aktivierungsstufen durch Proteinasen mit jeweils typischer Enzym-Kinetik vollziehen, bedeutet ein erhöhtes Substratangebot auch eine vermehrte Bildung von Reaktionsprodukten in Form des blutdrucksteigernden Angiotensin II. Hierin ist die molekulare Erklärung für das gehäufte Auftreten hypertensiver Erkrankungen beim Vorhandensein der Mutation zu sehen.

Klinik: Der Hypertonus ist eine weit verbreitete und durch viele genetische und Umweltfaktoren bedingte Erkrankung. Die Angiotensinogen-Mutation somit nicht die Hypertonus auslösende Mutation schlechthin, sondern besitzt eine wichtige modifizierende Bedeutung bei der Ausprägung. So scheint sich bei Trägern dieser Mutation der Hypertonus und die Mikroalbuminurie früher zu entwickeln. Dies könnte ein Indiz dafür sein, dass sich hypertensive Begleitschäden in Herz und Niere früher entwickeln, und das gerade diese Patienten von einer frühzeitigen ACE-Hemmer Therapie profitieren.

Epidemiologie: Die Mutation ist weltweit verbreitet. Die Häufigkeit des T-Allels wird bei Kaukasiern mit 36% angegeben. Es besteht ein signifikanter Rassenunterschied sowohl in der Häufgkeit des Auftretens wie auch in der Bedeutung für die Entwicklung der Hypertonie.

Bewertung: Die Bedeutung der AGT-Mutationstestung besteht vor allem in der Prognoseabschätzung. Therapeutisch kann davon ausgegangen werden, dass Patienten mit einer M235T-Mutation vorrangig von einer ACE-Hemmer oder eine AT1-Blocker-Therapie profitieren.

Untersuchungsstrategie: Hypertensive Personen mit erhöhtem Risiko hypertensiver Begleiterkrankungen bzw. positiver Familien-anamnese für diabetische und hypertensive Nephropathie.

Methodik:

	Forschung/ Entwicklung	Methode		Direkte Sequenzierung ausgewählter Gen-Abschnitte
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen nur in der aufgewählten Region entdeckt.
	Forschung/ Entwicklung	Methode		Fragmentanalyse
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Nur die bestimmte Mutation, auf welche der Test ausgerichtet ist wird entdeckt. Alle anderen möglicherweise bedeutsamen genetischen Veränderungen bleiben verborgen.

Literatur: 

Nagel M, BMC Nephrol. 2005 Jan 11;6(1):1
Lalouel JM et al. (2001) Angiotensinogen in essential hypertension: from genetics to nephrology.
Lovati E et al. (2001) Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in end-stage renal disease.
Pereira AC et al. (2001) Effect of race, genetic population structure, and genetic models in two-locus association studies: clustering of functional renin-angiotensin system gene variants in hypertension association studies.
Abonia JP et al. (1993) Linkage of Agt and Actsk-1 to distal mouse chromosome 8 loci: a new conserved linkage.
Arakawa K et al. (1968) Enzymatic degradation and electrophoresis of human angiotensin I.
Arngrímsson R et al. (1993) Angiotensinogen: a candidate gene involved in preeclampsia?
Azizi M et al. (2000) Influence of the M235T polymorphism of human angiotensinogen (AGT) on plasma AGT and renin concentrations after ethinylestradiol administration.
Bloem LJ et al. (1995) The serum angiotensinogen concentration and variants of the angiotensinogen gene in white and black children.
Brand E et al. (2002) Detection of putative functional angiotensinogen (AGT) gene variants controlling plasma AGT levels by combined segregation-linkage analysis.
Caruso-Neves C et al. (2005) Albumin endocytosis in proximal tubule cells is modulated by angiotensin II through an AT2 receptor-mediated protein kinase B activation.
Caulfield M et al. (1994) Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension.
Caulfield M et al. (1995) Linkage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension in African Caribbeans.
Davisson RL et al. (1997) Complementation of reduced survival, hypotension, and renal abnormalities in angiotensinogen-deficient mice by the human renin and human angiotensinogen genes.
Ding Y et al. (2001) Genetic evidence that lethality in angiotensinogen-deficient mice is due to loss of systemic but not renal angiotensinogen.
Fornage M et al. (1995) Variation at the M235T locus of the angiotensinogen gene and essential hypertension: a population-based case-control study from Rochester, Minnesota.
Frank D et al. (2007) Calsarcin-1 protects against angiotensin-II induced cardiac hypertrophy.
Frossard PM et al. (1998) Associations of angiotensinogen gene mutations with hypertension and myocardial infarction in a gulf population.
Gaillard I et al. (1989) Structure of human angiotensinogen gene.
Gaillard-Sanchez I et al. (1990) Assignment by in situ hybridization of the angiotensinogen gene to chromosome band 1q4, the same region as the human renin gene.
Gribouval O et al. (2005) Mutations in genes in the renin-angiotensin system are associated with autosomal recessive renal tubular dysgenesis.
Gu CC et al. (2005) Haplotype association analysis of AGT variants with hypertension-related traits: the HyperGEN study.
Guo X et al. (1999) Evidence of a major gene effect for angiotensinogen among Nigerians.
Hata A et al. (1994) Angiotensinogen as a risk factor for essential hypertension in Japan.
Hegele RA et al. (1996) Genetic and biochemical factors associated with variation in blood pressure in a genetic isolate.
Hegele RA et al. (1994) A polymorphism of the angiotensinogen gene associated with variation in blood pressure in a genetic isolate.
Hillermann R et al. (2005) The Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with an increased risk for abruptio placentae in pre-eclampsia.
Hume GE et al. (2006) Angiotensinogen and transforming growth factor beta1: novel genes in the pathogenesis of Crohn's disease.
Inoue I et al. (1997) A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensinogen is associated with essential hypertension and affects basal transcription in vitro.
Isa MN et al. (1990) Assignment of the human angiotensinogen gene to chromosome 1q42-q43 by nonisotopic in situ hybridization [corrected]
Kageyama R et al. (1984) Primary structure of human preangiotensinogen deduced from the cloned cDNA sequence.
Karlsson C et al. (1998) Human adipose tissue expresses angiotensinogen and enzymes required for its conversion to angiotensin II.
Katsuya T et al. (1995) Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease.
Kemper MJ et al. (2001) Antenatal oligohydramnios of renal origin: postnatal therapeutic and prognostic challenges.
Kim HS et al. (2002) Molecular phenotyping for analyzing subtle genetic effects in mice: application to an angiotensinogen gene titration.
Kunapuli SP et al. (1987) Expression of human angiotensinogen cDNA in Escherichia coli.
Lautrette A et al. (2005) Angiotensin II and EGF receptor cross-talk in chronic kidney diseases: a new therapeutic approach.
Lochard N et al. (2003) Brain-specific restoration of angiotensin II corrects renal defects seen in angiotensinogen-deficient mice.
Markovic D et al. (2005) Association of angiotensinogen gene polymorphisms with essential hypertension in African-Americans and Caucasians.
Marre M et al. (1997) Contribution of genetic polymorphism in the renin-angiotensin system to the development of renal complications in insulin-dependent diabetes: Genetique de la Nephropathie Diabetique (GENEDIAB) study group.
Montiel M et al. (2005) Angiotensin II induces focal adhesion kinase/paxillin phosphorylation and cell migration in human umbilical vein endothelial cells.
Nakajima T et al. (1999) Functional analysis of a mutation occurring between the two in-frame AUG codons of human angiotensinogen.
Nakajima T et al. (2002) Molecular cloning and functional analysis of a factor that binds to the proximal promoter of human angiotensinogen.
Nakajima T et al. (2002) Nucleotide diversity and haplotype structure of the human angiotensinogen gene in two populations.
Nakajima T et al. (2004) Natural selection and population history in the human angiotensinogen gene (AGT): 736 complete AGT sequences in chromosomes from around the world.
NEEL JV et al. (1962) Diabetes mellitus: a "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"?
Neel JV et al. (1998) Type II diabetes, essential hypertension, and obesity as "syndromes of impaired genetic homeostasis": the "thrifty genotype" hypothesis enters the 21st century.
Niu T et al. (1998) Angiotensinogen gene and hypertension in Chinese.
Ohkubo H et al. (1983) Cloning and sequence analysis of cDNA for rat angiotensinogen.
Pei Y et al. (1997) Association of angiotensinogen gene T235 variant with progression of immunoglobin A nephropathy in Caucasian patients.
Russ AP et al. (1993) Rapid detection of the hypertension-associated Met235-->Thr allele of the human angiotensinogen gene.
Sadoshima J et al. (1993) Autocrine release of angiotensin II mediates stretch-induced hypertrophy of cardiac myocytes in vitro.
SASAKI N et al. (1964) THE RELATIONSHIP OF SALT INTAKE TO HYPERTENSION IN THE JAPANESE.
Sawathiparnich P et al. (2003) Effect of combined AT1 receptor and aldosterone receptor antagonism on plasminogen activator inhibitor-1.
TAKAHASHI E et al. (1957) The geographic distribution of cerebral hemorrhage and hypertension in Japan.
Tanimoto K et al. (1994) Angiotensinogen-deficient mice with hypotension.
Tsai CT et al. (2004) Renin-angiotensin system gene polymorphisms and atrial fibrillation.
Wang WY et al. (1999) Exclusion of angiotensinogen gene in molecular basis of human hypertension: sibpair linkage and association analyses in Australian anglo-caucasians.
Ward K et al. (1993) A molecular variant of angiotensinogen associated with preeclampsia.
Weeks DE et al. (1988) The affected-pedigree-member method of linkage analysis.
Zhan Y et al. (2005) Ets-1 is a critical regulator of Ang II-mediated vascular inflammation and remodeling.