Laboratory for Molecular Diagnostics
Center for Nephrology and Metabolic Disorders
Der Antithrombin 3-Mangel ist eine autosomal dominante Erkrankung mit erhöhtem Thromboserisiko. Obwohl immunologisch leicht im Plasma feststellbar, erlaubt erst eine differenzierte Funktionsdiagnostik die Einordnung in verschiedene Subtypen. Die molekulargenetische Diagnostik ermöglicht beides die funktionelle Interpretation und die Aufdeckung der Ursache.
Ursprünglich wurde die Prävalenz des Antithrombinmangels auf 1:2000-5000 geschätzt. Diese untersuchungen beruhten auf dem immunologischen Nachweis. Als es später gelang auch funktionelle Störungen zu erfassen stieg die Prävalenz beträchtlich an und wird nun mit 1:250-500 angegeben.[Error: Macro 'ref' doesn't exist]
Bei Patienten mit stattgehabter venöser Thromboembolie ist die Prävalenz mit 0.5% angegeben.[Error: Macro 'ref' doesn't exist]
Das Gen erstreckt sich über etwa 14kb auf dem Chromosom 1 (1q23-q25) und enthält 7 kodierende Exons.
Das reife Glycoprotein befindet sich in der Fraktion der alpha-2-Globuline. Es besteht aus 432 Aminosäuren, wird von der Leber sezerniert nachdem dort ein Signalpeptid von 32 Aminosäuren abgespalten und die Glykosidketten angelagert wurde.
Zwei funktionelle Bereiche können in diesem Protein unterschieden werden. Das ist zum eines die aminoterminal gelegene Heparinbindungsstelle und das enzymatisch aktive Zentrum (Arg393-Ser394), wo das Thrombin gespalten wird. Die Bindung des Heparins beschleunigt die Thrombinspaltung auf das bis zu 4000-fache.
Das fertige Protein kommt im Plasma in zwei verschiedenen Formen vor. Das Monomer ist die aktive Form. Das Protein kann sich mit der Zeit selbst deaktivieren und bildet dann ein Heterodimer, was auch als latente Form bezeichnet wird.
Der Antithrombinmangel wird unterteilt in Typ 1, bei welchem sowohl die funktionelle wie auch die immunologische Aktivität reduziert ist. Beim Typ 2 ist die immunologische Aktivität normal aber die Funktion gestört. Der Typ zwei kann weiter unterteilt werden in gestörte Heparinbindung (Typ 2c), gestörte Thrombinbindung und -spaltung (2b) und pleiotrope Störungen (2a), die beide Funktionen betreffen. Der Typ 2c, bei welchem nur das therapeutische Ansprechen auf Heparin gestört ist, scheint nicht mit einem erhöhten Thromboserisiko vergesellschaftet zu sein.
Darüber hinaus gibt es Störungen im Protein, die pH- und temperaturabhängig sind und sich deshalb nur in einer erhöhten Thrombosebereitschaft unter gestörten physiologischen Bedingungen, bei schwerkranken Patienten beispielsweise, zeigen.
Die Synthese und Sekretion von Antithrombin erfolgte in der Leber Vitamin-K unabhängig. Das Antithrombin spielt eine wichtige Rolle bei der Inaktivierung von Thrombin daneben werden weitere serinspaltende Gerinnungsfaktoren inaktiviert, so Faktor Xa und Ixa.
Auch in der Abwesenheit von Heparin inaktiviert Antithrombin ständig das Thrombin. Dies wird progressive Antithrombinaktivität bezeichnet und der heparininduzierbaren Aktivität gegenübergestellt.
Beim Antithrombinmangel Typ 1 finden wir bei der direkten Sequenzierung entweder Nonsensmutationen oder Spleißmutationen am Anfang des Proteins. Aber auch Mutationen, die größere Genabschnitte betreffen, Duplikationen, Deletionen oder Rearrangements, können einen Typ 1 auslösen, diese Mutationen sind meist mit der direkten Sequenzierung nicht nachzuweisen.
Dagegen erlaubt die Sequenzierung eine gute Subtypisierung des Typ 2. Da die funktionellen Störungen vom Typ 2 meist auch auf Missensemutationen zurückfürbar sind, ist die Detektionsrate bei der Sequenzierung diese Typs auch bedeutend höher.
| Clinic | Method | Familienuntersuchung |
| Turnaround | 5 days | |
| Specimen type | genomic DNA |
| Clinic | Method | Hochdurchsatz-Sequenzierung |
| Turnaround | 25 days | |
| Specimen type | genomic DNA |
| Clinic | Method | Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens |
| Turnaround | 20 days | |
| Specimen type | genomic DNA |
| Clinic | Method | Multiplex ligationsabhängige Amplifikation |
| Turnaround | 20 days | |
| Specimen type | genomic DNA |
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