Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: Selten treten Mutationen auf, die zum Apolipoproteinmangel führen. Diese führen zu einem schweren Krankheitsbild, der Abetalipoproteinämie.
Häufiger sind dagegen Mutationen, welche die LDL-Rezeptor-Bindung beeinträchtigen. Solche Mutationen führen zu erhöhten LDL-Cholesterinwerten.

Gen: Das Apolipoprotein B (ApoB) ist ein Protein, welches in zwei Varianten, dem ApoB100 und dem ApoB48 vorkommt. In den Enterozyten wird die mRNA nach erfolgter Transkription so verändert, daß ein Stop-Codon die Translation nach 48% abbricht. Dem ApoB48 fehlen damit die entscheidenden Anteile, die für die Bindung an den LDL-Rezeptor erforderlich sind.

Pathologie: Während das ApoB100 von den Hepatozyten zusammen mit den VLDL sezerniert wird, geben die Enterozyten das ApoB48 mit den Chylomikronen in die Blutbahn. Für die Aufnahme der LDL-Patikel in die Hepatozyten ist des Vorhandensein eines funktionstüchtigen Liganden, des ApoB100, erforderlich. Chylomikronen, die das ApoB48 enthalten, werden über andere Mechanismen in die Hepatozyten aufgenommen. Mutationen in der LDL-Rezeptorbindungsregion des ApoB100 führen geauso wie Mutationen des LDL-Rezeptors selbst zu einer Anreicherung der cholesterinreichen LDL-Partikel im Plasma.

Klinik: Im Phänotyp unterscheiden sich die Patienten nicht von denen mit LDL-Rezeptormutationen. Wie diese zeichenen sie sich durch eine massive Hypercholesterinämie aus. In der Lipidelektrophorese finden sich vor allem vermehrt LDL, und in der Klassifikation nach Fredrickson sprechen wir von einer Hyperlipämie Typ II. Dieser Phänotyp wird als familiäre Hypercholesterinämie bezeichnet. Die Gefahr der Oxydation der LDL-Partikel und damit der Entwicklung einer arteriosklerotischen Gefäßerkrankung ist bei diesen Patienten besonders hoch.

Epidemiologie: Die Häufigkeit der homozygoten familiären Hypercholesterinämie wird mit 1:1.000.000 angegeben, während heterozygote Patienten bereits mit einer Häufigkeit von 1:500 gefunden werden.

Bewertung: Die molekulargenetische Untersuchung des LDL-Rezeptors sollte wegen der engen funktionellen Verknüpfung stets verbunden werden mit einer Untersuchung des Apolipoproteins B.

Methodik:

	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung ausgewählter Gen-Abschnitte
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen nur in der aufgewählten Region entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Fragmentanalyse
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Nur die bestimmte Mutation, auf welche der Test ausgerichtet ist wird entdeckt. Alle anderen möglicherweise bedeutsamen genetischen Veränderungen bleiben verborgen.

Literatur: 

Soria LF et al. (1989) Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apolipoprotein B-100.
Vrablík M et al. (2001) Major apolipoprotein B-100 mutations in lipoprotein metabolism and atherosclerosis.
Schonfeld G et al. (2005) Familial hypobetalipoproteinemia: genetics and metabolism.
Whitfield AJ et al. (2004) Lipid disorders and mutations in the APOB gene.
Schonfeld G et al. (2003) Familial hypobetalipoproteinemia: a review.
Parhofer KG et al. (2006) Thematic review series: patient-oriented research. What we have learned about VLDL and LDL metabolism from human kinetics studies.