Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: Die genetische Variation in diesem Gen, die Subtypen E2, E3 und E4, sind mit verschiedenen Erkrankungen Assozieert worden. Die wichtigste Bedeutung besteht für Hyperlipämie und Alzheimer Erkrankung.

Gen: Das Gen besteht aus drei Exons. Das Translationsprodukt, das Preapolipoprotein E, besteht aus noch 317 Aminosäuren. Die N-terminalen 18 Aminosäuren des Signalpeptides werden während des Sekretionsvorganges abgespalten. Das reife Apolipoprotein E wird vom Exon 3 und Teilen des Exons 2 gebildet. Die klinisch relevante und deshalb molekulargenetisch untersuchte Bindungsregion befindet sich im Exon 3.

Pathologie: Das Apolipoprotein E ist Bestandteil der besonders triglyceridreichen Lipoproteine (Chylomikronen und VLDL). Das Apolipoprotein E ist der Ligand des Rezeptors für diese Lipoproteine an den Hepatozyten. Folglich führen genetische Veränderungen am Apolipoprotein E, die eine geringere Affinität zum Rezeptor zur Folge haben, zu einer Anreicherung dieser triglyceridreichen Lipoproteine im Plasma. Dies ist beim Apolipoprotein E Typ 2 der Fall.

Klinik: Je mehr E2 Allele vorhanden sind, desto stärker ist die triglyceridreiche Hyperlipämie ausgeprägt. Im Falle des E2/E2-Genotyps kann es sogar zur sehr seltenen Prä-beta-Hyperlipoproteinämie (Typ III nach Fredrickson) kommen. Diese Hyperlipoproteinämie ist durch das Auftreten der pathologischen Lipoproteine IDL und Chyliomikronen-Remnants charakterisiert.Bei Diabetikern wurde ein Zusammenhang zwischen Albuminurie und E2 Allel gefunden.Da die Ablagerungen im Zentralnervensystem bei Alzheimer'scher Erkrankung eine immunologische Ähnlichkeit mit dem Apolipoprotein E aufwiesen, kam man schon frühzeitig auf die Idee, diese Erkrankung mit dem Apolipoprotein E Genotyp zu assoziieren. Und es fand sich eine enge Beziehung zum Apolipoprotein E Genotyp E4. Je mehr Allele dieses Typs nachweisbar sind desto höher wird die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Alzheimer'schen Erkrankung.

Epidemiologie: Diese Apolipoprotein E Mutationen kommen in allen Bevölkerungsgruppen mit etwas unterschiedlicher Häufigkeit vor. In Deutschland wird eine Allelhäufigkeit für den Wildtyp E3 von etwa 80% angegeben, während die beiden Mutationsallele E2 und E4 mit einer Häufigkeit von etwa 10% vorkommen.Neben den verbreiteten und hinlänglich bekannten zwei Mutationen sind inzwischen weitere seltener vorkommende, aber pathophysiologisch ebenfalls bedeutsame Mutationen in der Rezeptorbindungsregion des Apolipoproteins E gefunden worden. Diese Mutationen besitzen insbesondere eine Bedeutung im Lipidstoffwechsel, während nach einem Zusammenhang dieser Mutationen mit der Alzheimer'schen Erkrankung bislang noch nicht gesucht wurde.

Bewertung: Der enge Zusammenhang von Fettstoffwechselstörungen und dem E2 Genotyp ist in vielen epidemiologisch Studien belegt und läßt sich auch anhand der bekannten pathophysiologischen Daten gut nachvollziehen, dennoch bestehen große individuelle Unterschiede, die vor allem durch modifizierende Umweltfaktoren bedingt sind. Ein E2 Allelnachweis könnte somit zum Beispiel den Auschlag für eine gezielte Diätberatung geben.Obwohl der molekulare Mechanismus der Entstehung der Alzheimer'schen Erkrankung bei dem E4 Allel nicht so schlüssig erklärt werden kann, sprechen doch die epidemiologischen Daten für eine gewisse diagnostische Relevanz. Dies vor dem Hintergrund der Schwierigkeiten bei der Frühdiagnostik.

Methodik:

	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Interne und begrenzte externe Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung ausgewählter Gen-Abschnitte
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Interne und begrenzte externe Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen nur in der aufgewählten Region entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Fragmentanalyse
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Volle externe Qualitätskontrolle
	Nur die bestimmte Mutation, auf welche der Test ausgerichtet ist wird entdeckt. Alle anderen möglicherweise bedeutsamen genetischen Veränderungen bleiben verborgen.

Literatur: 

Parhofer KG et al. (2006) Thematic review series: patient-oriented research. What we have learned about VLDL and LDL metabolism from human kinetics studies.
Mahley RW et al. (2006) Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer's disease.
Lusis AJ et al. (2004) Genetic basis of atherosclerosis: part I: new genes and pathways.
Takahashi S et al. (2004) The very low-density lipoprotein (VLDL) receptor: characterization and functions as a peripheral lipoprotein receptor.
Kadotani H et al. (2001) Association between apolipoprotein E epsilon4 and sleep-disordered breathing in adults.