Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: Das Genprodukt ist in die Signalkaskade der cGMP vermittelten Rezeptorfunktion eingebunden. Durch Imprinting wird beeinflusst welche Spleißvariante welchen Allels in der Zelle vorliegt. Mutationen können Pseudohypoparathyreoidismus, Albright-Osteodystrophie und Hypophysentumoren auslösen.

Gen: Das Gen hat eine Größe von etwa 74kb, teilt sich auf 13 Exons und liegt auf dem Chromosom 10 (20q13.2). Es sind bisher 4 Spleißvarianten bekannt. Die Spleißvarianten unterscheiden sich vor allem im ersten Exon.
   Die Spleißvariante mit dem frühesten Translationsbegin wird NESP55 bezeichnet. Obwohl auch die anderen Exons 2-13 transkribiert werden, endet die Translation bereits im Exon 1. Die Funktion dieses Proteins ist bisher nicht bekannt.
   Die Spleißvariante mit dem spätesten Translationsbegin wird GS bezeichnet. In den Exons 2-13 werden funktionswichtige Bestandteile der Gs gekoppelten Rezeptoren kodiert.
   Eine weitere Spleißvariante mit besonders großem Exon 1 wird XLAS bezeichnet. Da auch die Exons 2-13 transkribiert werden scheint es keine funktionellen Unterschiede gegenüber dem Translationsprodukt Gs zu geben. Ob es aber überhaupt translatiert wird ist noch unklar, weil bisher kein Translationsstartpunkt gefunden werden konnte.
   Gelegentlich wird ein weiteres Exon 1 mit andersartigem Imprinting postuliert. Daneben gibt es Hinweise für die Transkription eines komplementären NESP55 Exons. Die Funktionen dieser Strukturen bleibt noch zu klären.
   Durch genomisches Imprinting wird sichergestellt, dass zumindest in der Niere unterschiedliche Proteine vom mütterlichen oder väterlichen Allel exprimiert werden. Das genomische Imprinting ist ein epigenetisches Phänomen, welches in einer Methylierung der Promotoren verschiedener Spleißvarianten besteht. Methyliert werden die CpG-Inseln, was einer Inaktivierung der Spleißvariante gleichkommt. Normalerweise sind so die Spleißvarianten XLAS und A1 auf dem von der Mutter ererbten Allel stillgelegt. Bei dem vom Vater ererbten Allel kann die NESP55 Spleißvariante nicht transkribiert werden.

Bewertung: Mutationen in einem der Exons der Gs-Spleißvariante führen zum Krankheitsbild der Albright hereditären Osteodystrophie (AOH) mit Knochen fehlbildungen und verschiedenen endokrinologischen Störungen, zu denen vor allem ein Pseudohypoparathyreoidismus gehört. Aufgrund es Imprinting wirkt sich die Mutation unterschiedlich aus, je nachdem ob sie vom Vater oder von der Mutter ererbt wurde. Eine väterlich ererbte Mutation zeigt lediglich eine Pseudopseudohypoparathyreoidismus (PPHP). Während die Betroffenen, die Ihre Mutation von der Mutter bekamen, auch gegenüber anderen Hormonen, so Thyreotropin, resistent sein können (PPHP1A).
   Wenn beide Allele das väterliche Imprinting (eine fehlende Methylierung) des Promotors der Spleißvariante A1 aufweisen, so kommt es im distalen Tubulus der Niere zu einer ungenügenden Bildung des Gs Transkriptionsproduktes, weil hier ausschließlich das mütterliche Allel exprimiert wird. Im Ergebnis finden wir eine renale PTH-Resistenz, die mit PHP1B bezeichnet wird.

Methodik:

	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		mässig
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Methylisierungsanalyse
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Klinische Diagnostik	Methode		Multiplex ligationsabhängige Amplifikation
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Klinische Diagnostik	Methode		Familienuntersuchung
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Die Untersuchung ist nur für die in dieser Familie bekannte Mutation spezifisch.

Literatur: 

Jan de Beur S et al. (2003) Discordance between genetic and epigenetic defects in pseudohypoparathyroidism type 1b revealed by inconsistent loss of maternal imprinting at GNAS1.
Freson K et al. (2002) Pseudohypoparathyroidism type Ib with disturbed imprinting in the GNAS1 cluster and Gsalpha deficiency in platelets.
Hayward BE et al. (2001) Imprinting of the G(s)alpha gene GNAS1 in the pathogenesis of acromegaly.
Liu J et al. (2000) A GNAS1 imprinting defect in pseudohypoparathyroidism type IB.
Hayward BE et al. (1998) Bidirectional imprinting of a single gene: GNAS1 encodes maternally, paternally, and biallelically derived proteins.
Hayward BE et al. (1998) The human GNAS1 gene is imprinted and encodes distinct paternally and biallelically expressed G proteins.