Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: Mutationen dieses Gens führen zur gestörten LDL-Rezeptorfunktion, was durch eine LDL-Cholesterinerhöhung im Serum meßbar wird.

Gen: Das Gen des LDL-Rezeptors mit seinen 19 Exons ist inzwischen eingehend untersucht, so dass es möglich ist, bestimmte Mutationen den entsprechenden Rezeptorfunktionen zuzuordnen. Die Exonverteilung, die Domainstruktur und den Rezeptorzyklus finden Sie in www.nephrogene.de näher erklärt.

Pathologie: Die Funktion des LDL-Rezeptors besteht in der Aufnahme des cholesterinreichen Lipoproteins (LDL) in die Leber. Das auf den LDL vorkommende Apolipoprotein B dient dabei als Ligand des Rezeptors. Beide bilden eine funktionelle Einheit. Deshalb führen sowohl Störungen in der LDL-Rezeptorbindungsregion des Apolipoproteins B, wie auch im LDL-Rezeptor selbst zu einer Anreicherung der cholesterinreichen Lipoproteine im Plasma. Da diese aufgrund ihres langen Verweilens in der Blutbahn einer verstärkten Oxidation und einer Aufnahme durch die Gefäßwände ausgesetzt sind, begünstigt dieser pathophysiologische Zustand die Entwicklung arteriosklerotischer Gefässveränderungen.

Klinik: Laborchemisch sind die LDL-Rezeptormutationen vor allem durch eine Hypercholesterinämie gekenzeichnet. Dies entspricht in ihrer reinsten Form der Hyperlipoproteinämie Typ IIa nach Fredrickson. Da jedoch auch Mutationen in anderen Genen des Lipidstoffwechsels nicht selten vorkommen, tritt häufig auch eine Vermischung der verschiedenen Stoffwechseleffekte auf, und es liegt eine Hyperlipoproteinämie Typ IIb oder auch noch eine ganz andere Form der Hyperlipoproteinämie vor. Das hervorstechendste klinische Merkmal, das allerdings fast ausschließlich bei homozygoten Merkmalsträgern vorkommt, sind die Xanthome der Strecksehnen. Weitere Informationen, Abbildungen und Schemata finden Sie hier: www.nephrogene.de/.

Epidemiologie: Mit einer Prävalenz von heterozygoten von 1:500 und von homozygoten von 1:1.000.000 gehören die genetischen Störungen des LDL-Rezeptors zu den häufigsten Erbkrankheiten.

Bewertung: Diese häufigen Mutationen besitzen eine große Bedeutung für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der häufigsten Todesursache in unseren Kulturkreisen. Hieraus ergibt sich die emminente Bedeutung der molekulargenetischen Diagnostik dieses Gens. Dies umso mehr, als sich durch die modernen Möglichkeiten der medikamentösen Therapie und der extrakorporalen Behandlungsverfahren auch weitreichende therapeutische Konsequenzen ergeben.

Untersuchungsstrategie: Personen mit Hypercholesterinämie, geplante Lipidapherese

Methodik:

	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		mässig
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Multiplex ligationsabhängige Amplifikation
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		mässig
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Klinische Diagnostik	Methode		Familienuntersuchung
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Die Untersuchung ist nur für die in dieser Familie bekannte Mutation spezifisch.

Literatur: 

Tybjaerg-Hansen A et al. (1998) Association of mutations in the apolipoprotein B gene with hypercholesterolemia and the risk of ischemic heart disease.
Schuster H et al. (1998) DNA diagnosis of familial hypercholesterolemia.
Varret M et al. (1997) Software and database for the analysis of mutations in the human LDL receptor gene.