Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: Das Gen kodiert einen wichtigen Gerinnungsfaktor. Wenn eine Mutation diese Funktion beeinträchtigt führt das zu starken Blutungen. Wenn aber eine Mutation die Inaktivierung verhindert, so resultiert eine ungezügelte Gerinnung, eine erhöhtes Thromboserisiko.

Gen: Das Gen des Gerinnungsfaktors 5 befindet sich auf dem Chromosom 1 (1q23). Es ist über 70kb groß und wird von 25 Exons gebildet.

Molekülstruktur: Die Struktur des Faktor V Gens ist der des Faktors VIII sehr ähnlich. Auch die Proteinstruktur weist die selbe Domainanordnung (A1-A2-B-A3-C1-C2) auf. Hierbei ist vor allem die B Domäne stark glykosiliert. Die A-Domänen weisen eine Homologie zum Kupferenzym Coeruloplasmin auf, wärend die C-Domänen zur Familie der phospholipidbindenden Proteinen gerechnet werden können. Bei der proteolytischen Aktivierung des Gerinnungsfaktors wird die B-Domäne herausgetrennt und der aktivierte Faktor V ist ein heterodimer aus den beiden nichtkovalent gebundenen Proteinketten A1-A2 und A3-C1-C2.

Pathophysiologie: Wie Faktor VIII ist auch Faktor V wichtig für den Ablauf einer normalen Gerinnung. Die Aktivierung des Faktors V erfolgt durch Proteolyse der Faktoren Xa oder IIa (Thrombin), welche an den Argininresten der Positionen 709, 1018 und 1545 spalten. Dabei wird die B-Domäne aus der Proteinkette herausgetrennt. Die beiden verbleibenden Ketten A1-A2 und A3-C1-C2 bleiben aber nichtkovalent miteinander verbunden. Die Inaktivierung erfolgt durch aktiviertes Protein C, welches die A2-Domäne bei 3 verschiedenen Argininresiduen spaltet (506, 306 und 679).

Pathologie: Mutationen, die zu einem Faktor V Mangel führen, die Funktion stören oder die Aktivierung behindern, führen zu einem hämophilie-ähnlichen Krankheitsbild. Befindet sich an einer dieser Stellen eine Mutation, wie es bei der Leiden-Mutation der Fall ist, so kann die Gerinnungskaskade an dieser Stelle nicht gestoppt werden und es resultiert eine verstärkte Gerinnungsbereitschaft.

Klinik: Das klinische Bild wird ganz entscheidend von der Lokalisation der Mutation beeinflusst. Führt die Mutation zu einem Funktionsverlust so liegt eine Hämophilie vor. Die Mutationen an bestimmten Inaktivierungszentren, wie die Leiden Mutation sind hingegen durch eine erhöhte Thrombosebereitschaft charakterisiert. Charakteristisch ist weiterhin ein familiäres Auftreten oder seltene Thromboselokalisationen wie die Zentralvene des Auges oder die Mesenterialvenen. Charakteristisch ist auch das häufige Auftreten von Aborten. Ein erhöhtes Risiko für ischämische Herzerkrankungen wird ebenfalls diskutiert.

Epidemiologie: Die Leiden Mutation tritt nur bei Europäern und den von ihnen besiedelten Erdteilen auf. Etwa 5% der Bevölkerung ist hier heterozygot. Unter Afrikanern und Asiaten ist sie fast gar nicht zu finden. Für die anderen Mutationen existieren weniger verläßliche statistische Daten.

Bewertung: Die Leiden Mutation führt bei heterozygoten zu einer 2-3-fachen Erhöhung der jährlichen Thromboserate. Bei homozygoten ist das Risiko sogar 28-fach erhöht.

Untersuchungsstrategie: Personen mit klinischem und laborchemischem Verdacht einer Thrombophilie. Familienuntersuchungen bei entsprechenden Befunden von Familienangehörigen.

Methodik:

	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung ausgewählter Gen-Abschnitte
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Interne und begrenzte externe Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen nur in der aufgewählten Region entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Fragmentanalyse
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Volle externe Qualitätskontrolle
	Nur die bestimmte Mutation, auf welche der Test ausgerichtet ist wird entdeckt. Alle anderen möglicherweise bedeutsamen genetischen Veränderungen bleiben verborgen.

Literatur: 

Lee R et al. (2001) Factor V Leiden: a clinical review.