Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: Das Enzym, welches von diesem Gen kodiert wird, aktiviert das Vitamin D in der Niere. Eine mit Calcitriol behandelbare Vitamin D resistente Rachitis ist die Folge von inaktivierenden Genmutationen.

Gen: Das CYP27B1 bezeichnete Gen ist etwa 5kb groß. Es ist auf dem Chromosom 12 an der Position 12q14 zu finden. Dies ist in unmittelbarer Nähe zum Vitamin D-Rezeptor. Das Gen besteht aus 9 Exons, die auch alle translatiert werden.

Pathologie: Dieses Enzym wird ausschließlich in der Niere exprimiert. Es befindet sich hier in den Mitochondrien. Die Translation wird in negativer Rückkopplung durch Calcitriol gesteuert. Das Enzym vollziert den letzten und geschwindigkeits-bestimmenden Schritt der Vitamin D Aktivierung.

Klinik: Die Symptome beginnen meist bereits in der Kindeheit. Die Neugeborenen sind noch normal und nach etwa 2 Jahren zeigen sich die ersten Vitamin-Mangelerscheinungen in einer Wachstumsretardierung und einer allgemeinen Muskelschwäche. Das Serumcalcium ist erniedrigt und konsekutiv das Parathormon erhöht. Das 1,25-Dihydroxycholecalciferol ist praktisch nicht im Serum nachweisbar. Das Ansprechen auf die Substitutionstherapie mit Calcitriol erfolgt prompt.

Epidemiologie: Die genetischen Störungen der 1-alpha-Hydroxylase sind extrem selten. Es sind bisher wenige solcher Familien weltweit beschrieben worden. Fast jede dieser Familien trägt eine eigene Mutation.

Bewertung: Die klinische Bedeutung der genetischen Untersuchung liegt vor allem in der Familienuntersuchung und -beratung. Weiterhin kann der genetische Befund bei der gelegentlich schwierigen Differentialdiagnose weiterhelfen. Für eine Genotyp-Phänotyp Korrelationen sind bislang zu wenig Daten verfügbar.

Untersuchungsstrategie: Die Indikation ergibt sich meist aus der Familienberatung. Betroffene Familienmitglieder können durch die Molekulargenetische Untersuchung frühzeitig einer effezienten Prohylaxe zugeführt werden. Ein weiterer Untersuchungsgrund ist die Differentialdiagnose schwerer Knochenstoffwechselstörungen. Als wesentliche Voruntersuchung ist die 1,25-Dihydroxycholecalciferol-Bestimmung im Plasma unter Cholecalciferol-(D3)-Therapie zu fordern.

Methodik:

	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Familienuntersuchung
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Die Untersuchung ist nur für die in dieser Familie bekannte Mutation spezifisch.
	Forschung/ Entwicklung	Methode		Duplikations- und Deletions-Analyse
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Diese Methode ist geeignet von den ausgedehnten Genmutationen die großen Deletionen und Duplikationen nachzuweisen.

Literatur: 

Kato S et al. (2002) Molecular genetics of vitamin D- dependent hereditary rickets.