Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: Zwei alpha Untereinheiten, die von SCNN1A kodiert werden, bilden zusammen mit jeweils einer beta und gamma Untereinheit den aldosteronsensitiven Natriumkanals (ENaC). Mutationen des Gens führen zum Funktionsverlust, zum autosomal rezessiven Pseudohypoaldosteronismus Typ 1.

Gen: Das Gen SCNN1A erstreckt sich über 29kb des Chromosoms 12 (12p13). Von den 13 Exons werden nur die letzten 12 translatiert.

Molekülstruktur: Das Gen codiert die alpha-Untereinheit des aldosteronsentitiven Natriumkanals (ENac). Dieser Kanal ist ein Heteromultimer, gebildet von 2 alpha- und jeweils einer beta- und gamma-Untereinheit. Alle diese Untereinheiten weisen eine sehr große Ähnlichkeit auf. Die Sequenzhomologie beträgt etwa 30%. Die räumliche Struktur ist nahezu identisch. Zwischen den intrazellulären C- und N-terminalen Enden spannen sich zwei transmembranöse Abschnitte und eine große extrazelluläre Schleife. Eine hydrophobe alpha-Helix bildet jeweils den transmembranösen Abschnitt. Auch in der extrazellulären Schleife kommen hydrophobe Abschnitte vor, von denen angenommen wird, dass sie in engen Kontakt mit der Zellmembran treten. Die externen Abschnitte bilden das Vestibulum und sind für die externe Funktionssteuerung sowie für die Ionenselektivität verantwortlich. Für die intrazelluläre Funktionssteuerung ist die HG Domäne des N-terminalen Endes verantwortlich.

Molekulare Anatomie: Zum aldosteronsensitiven Abschnitt des Nephrons gehören die Pars convoluta des distalen Tubulus (DCT), das Verbindungsstück (CNT) und die Sammelrohre (CD). In diesem funktionelle Abschnitt kommt nicht nur der apikale Natriumkanal (EnaC) sondern auch der Mineralokorticoidrezeptor und die 11 beta Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 vor. Alles wichtige Komponenten der spezfischen Aldosteronwirkung.

Pathophysiologie: Drei Ebenen der Funktionssteuerung des aldosteronsensitiven Natriumkanals sind zu unterscheiden:
1. Die Länge des aldosteronsensitiven Abschnittes eines Nephrons unterliegt einer Regulation. Je länger anhaltend die Aldosteronwirkung, desto weiter erstreckt sich die Aldosteronsensitivität bis in die Sammelrohre hinein.
2. Die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals lässt sich in einem Bereich von 0,05 bis 0,95 regulieren. Aldosteron erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit und macht damit die vorhandenen Kanäle durchlässiger für Natrium.
3. Die Anzahl der Kanäle in der apikalen Membran kann ebenfalls reguliert werden. Einmal indem fertig gebildete Kanäle aus intrazellulären Vesikeln an die apikale Außenmembran geführt werden, und zum anderen durch die Zurücknahme der Kanäle ins Innere der Zelle, Internalisierung genannt.
Neben dem Aldosteron beeinflussen viele andere Faktoren die Funktion des Natriumkanals. Hierzu gehören die Hormone Vasopressin, Angiotensin II und Insulin; die extrazellulären Proteasen Kallikrein und Prostasin sowie die Ionenkonzentrationen von Natrium und Calcium.

Pathologie: In dieser untereinheit sind nur funktionsmindernde Mutationen bekannt, die zum Pseudohypoaldosteronismus führen.

Klinik: Mutationen bewirken den Phänotyp des Hypoaldosteronismus.

Methodik:

	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		mässig
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Familienuntersuchung
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Die Untersuchung ist nur für die in dieser Familie bekannte Mutation spezifisch.

Literatur: 

Luft FC et al. (2003) Mendelian forms of human hypertension and mechanisms of disease.