Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: Mutationen dieses Vitamin D abhängigen Transkriptionsfaktors sind für Rachitis und Osteoporose verantwortlich.

Gen: Das Gen mit der Kurzbezeichnung VDR besitzt eine Größe von etwa 65kb. Es befindet sich auf dem Chromosom 12 an der Position 12q12-14, also in der Nähe des für den Vitamin D-Stoffwechsel bedeutsamen Enzyms 1-alpha-Hydroxylase. Das Gen besteht aus 10 Exons von denen allerdings nur 8 translatiert werden.

Pathologie: Beim Vitamin D Rezeptor wird eine DNA-Bindungsdomain DBD und eine Ligandenbindungsdomain (LBD) unterschieden. Das Translationsprodukt bildet entweder ein Homodimer oder ein Heterodimer mit einem der drei Retinoid X Rezeptoren. Und dieses Dimer entfaltet dann seine Wirkung als Transkriptionsfaktor durch Bindung an einen DNA-Abschnitt, den wir mit VDRE (vitamin D response element) bezeichnen. Für die Transaktivierung sind jedoch zusätzlich verschiedene Coaktivatoren erforderlich.

Klinik: Selbstverständlich werden bei schwerwiegenden Mutationen wie bei allen anderen Vitamin D Stoffwechselstörungen Wachstumsretardierung, Muskelschwäche und Knochendeformitäten gefunden. Die hervorstechendsten klinischen Merkmale eines Vitamin D Rezeptor Defektes sind aber das fehlende Ansprechen auf physiologische 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 Spiegel und eine Alopezie. Daneben sind eine Reihe von leichteren und häufiger vorkommenden genetischen Veränderungen beschrieben, die eine Assoziation zur Osteoporose besitzen.

Epidemiologie: Schwere genetische Veränderungen sind sehr selten. Polymorphismen dagegen häufig. Die folgende Tabelle listet deren ungefähre Häufigkeiten der nach den Restriktionsenzymen benannten Polymorphismen: Apa I 37% (homozygot fehlend), 43% (heterozygot), 20% (homozygot vorhanden); Bsm I 24%, 46%, 30%; Fok I 44%, 50%, 6%; Taq I 30%, 45%, 25% (entsprechend).

Bewertung: Der Nachweis eine schwerwiegenden VDR-Mutation ist für die Diagnose einer hereditären Rachitis entscheidend. Aus der Lokalisation und der Art der Mutation können Rückschlüsse für die klinische Ausprägung gezogen werden. Während Missensemutationen in der Ligandenbindungsdomain (LBD) durchaus noch mit pharmakologischen Dosen von Calcitriol therapierbar sind, so zeigen Frameschift- und Nonsensemutationen sowie Mutationen in der DNA-Bindungsdomain (DBD) einen schweren therapieresistenten Verlauf. Bei den Polymorphismen wird ein Zusammenhang zur Osteoporose diskutiert. Jedoch sind die Daten hierzu wegen methodischer Schwierigkeiten der Quantifizierung klinischer Daten, der vielfältigen Umwelteinflüsse und der oft viel zu kleinen Untersuchungspopulationen noch kontrovers. Für die BsmI-, ApaI- und TaqI-Polymorphismen sind Zusammenhänge zur Osteoporose beschrieben. Interessanter Weise zeigen in einigen Studien die heterozygoten Zustände die günstigsten Knochenparameter.

Untersuchungsstrategie: Die Familienberatung bei schweren VDR Mutationen sollte mit Kenntnis des molekulargenetischen Befundes erfolgen. Die Untersuchung der Polymorphismen ist dabei eher im Rahmen von Studien zu empfehlen.

Methodik:

	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Familienuntersuchung
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Die Untersuchung ist nur für die in dieser Familie bekannte Mutation spezifisch.

Literatur: 

Kato S et al. (2002) Molecular genetics of vitamin D- dependent hereditary rickets.
Uitterlinden AG et al. (2004) Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms.