Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: Das genprodukt spaltet den von Willebrand Faktor. Wenn diese Protease nicht funktioniert so löst dies starke intravasale Gerinnung aus und Krankheitsbilder wir die thrombotisch thrombozytopenische Purpura und das hämolytisch urämische Syndrom.

Gen: Das Gen mit der aktuellen internationalen Kurzbezeichnung ADAMTS13 gehört in die Gruppe der Metalloproteinasen. Es ist etwa 37 kb groß und besteht aus 29 Exons. Zwei Spleißvarianten sind bekannt.

Pathologie: Das Plasmaprotein wird vor allem in der Leber gebildet. Obwohl man auch in anderen Organen die transkription dieses Gens nachweisen konnte, ist die physiologische Bedeutung in diesen Organen unklar. Die beiden Spleißvarianten bestehen aus 1.427 bzw. 842 Aminosäuren. Das fertige Translationsprodukt verliert bei seiner Sekretion ins endoplasmatische Retikulim sein Signalpeptid. Durch Abspaltung eines weiteren Propeptides wird das Enzym aktiviert. Dies findet im Golgi Apparat oder auf der Zelloberfläche statt. Die physiologische Bedeutung des Enzyms besteht in der Spaltung und damit deaktivierung großer von-Willebrand-Komplexe. Diese Komplexe heften sich an die Zelloberfläche der Epithelzellen, und führen hier zu einer Stimulation der Thrombozytenaggregation. Wenn dies nicht rechtzeitig gestoppt wird kommt es zu einer überschießenden Bildung von Mikrothromben und der pathogenetische Prozess der thrombotischen Mikroangiopathie nimmt seinen Lauf.

Klinik: Die wichtigste klinische Manifestation von Mutationen dieses Gens sind die Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura (TTP) und das Hämolytisch Urämische Syndrom (HUS). Auch enige Fälle des Upshaw-Schulman Syndroms, einer fulminanten, kongenitalen Form der TTP, sind auf Defekte dieses Gens zurückgeführt worden. Weitere Erkrankungen mit möglicherweise auch genetisch mitbedingtem Funktionsverlust dieses Proteins sind die disseminierte intravasale Gerinnung, der systemische Lupus erythematodes, metastasierende Tumoren, Leberzirrhose und chronische Entzündungen.

Epidemiologie: Die wenigen bisher beschriebenen Mutationen ergeben kein umfassendes Bild der Epidemiologie. Mutationen dieses Gens scheinen in allen Rassen vorzukommen.

Bewertung: Wenn ein genetischer Defekt als Ursache der Erkrankung ausgemacht werden konnte, so wäre eine weitere Immunsupressive Therapie sehr kritisch zu betrachten. Diese Patienten sollten jedoch, wenn in Zukunft möglich, einer Therapie mit rekombinanten Enzym zugeführt werden. Eine vorsorgliche Untersuchung von Familienangehörigen sollte erwogen werden.

Untersuchungsstrategie: Die Indikation zur molekulargenetischen Diagnostik solte man in Fällen der rezidivierender Erkrankung und insbesondere bei familiärer Häufung stellen.

Methodik:

	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		mässig
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Familienuntersuchung
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Die Untersuchung ist nur für die in dieser Familie bekannte Mutation spezifisch.
	Forschung/ Entwicklung	Methode		Duplikations- und Deletions-Analyse
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		mässig
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Diese Methode ist geeignet von den ausgedehnten Genmutationen die großen Deletionen und Duplikationen nachzuweisen.

Literatur: 

Kokame K et al. (2002) Mutations and common polymorphisms in ADAMTS13 gene responsible for von Willebrand factor-cleaving protease activity.
Matsumoto M et al. (2004) Molecular characterization of ADAMTS13 gene mutations in Japanese patients with Upshaw-Schulman syndrome.
Nürnberger J et al. (2009) Eculizumab for atypical hemolytic-uremic syndrome.