Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: WT1 ist ein Zink-Finger-Transkriptionfaktor, der sowohl als Aktivator oder auch als Repressor wirksam wird, abhängig vom Zelltyp oder dem ontogenetischen Entwicklungsstadium. Mutationen des Gens bewirken Fehlentwicklungen der Genitale, Wilms-Tumore und mesangiale Sklerose.

Gen: Es sind bishlang 4 verschiedene Spleißvarianten mit 10 bzw. 9 Exons bekannt. Die Zahl könnte aber steigen, weil sich Hinweise für einen nicht-AUG (CUG) Translationsstartpunkt fanden, der etwas vor dem normalen Translationsstartpunkt (AUG) und im selben Leseramen liegt.
   Der Promotor ist GC-reich, aber enthält keine TATA-Box. Mehrere SP1-Bindungsstellen wurden identifiziert und funktionell gesichert. Der Promotor wird möglicherweise von einem zweiten Kopf-an-Kopf liegenden Gen WIT1 mitgenutzt.
   Die mRNA unterliegt einer posttrasnskriptionalen Modifizierung, welche gewebs- und entwicklungsspezifisch erfolgt und eine Feiregulation dieses wichtigen Transkriptionsfaktors erlaubt.

Molekülstruktur: Das Proteinprodukt des Gens WT1 ist ein Transkriptionsfaktor, der vier Zinkfinger Motifs am C-terminallen Ende trägt. Am N-terminalen Ende befindet sich eine Prolin und Glutamin reiche DNA-Bindungsdomaine.

Pathophysiologie: Der Transkriptionsfaktor WT1 reguliert verschiedene Gene währen der Entwicklung des Urogenitalsystems. In den Podozyten wird die Differenzierung vorangetrieben.

Klinik: Somatische Mutationen dieses Gens werden bei einigen wenigen Wilms-Tumoren gefunden. Die familiären Wilms-Tumoren beruhen auf einer Keimbahnmutation in diesem Gen. Meist läßt sich dann aber im Tumorgewebe selbst eine zweite Mutation nachweisen, was für eine second-hit Hypothese spricht.
   Das WAGR-Syndrom ist die erste mit diesem Gen assoziierte kongenitale Erkrankung. Es ist durch Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Fehlbildungen und geistige Retardierung charakterisiert. Die Ursache bildet meist eine das Gen verkürzende Mutation, die das folgende PAX6 Gen einschließen kann.  » » » 
   

Methodik:

	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
		Bearbeitungszeit		15 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Multiplex ligationsabhängige Amplifikation
		Bearbeitungszeit		25 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Klinische Diagnostik	Methode		Familienuntersuchung
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Die Untersuchung ist nur für die in dieser Familie bekannte Mutation spezifisch.

Literatur: 

Ito S et al. (2003) Alport syndrome-like basement membrane changes in Frasier syndrome: an electron microscopy study.
Ohtaka A et al. (2002) Phenotypic change of glomerular podocytes in primary focal segmental glomerulosclerosis: developmental paradigm?
Ito S et al. (2001) Isolated diffuse mesangial sclerosis and Wilms tumor suppressor gene.
Takata A et al. (2000) Constitutional WT1 correlate with clinical features in children with progressive nephropathy.
Jeanpierre C et al. (1998) Identification of constitutional WT1 mutations, in patients with isolated diffuse mesangial sclerosis, and analysis of genotype/phenotype correlations by use of a computerized mutation database.
Mendelsohn HB et al. (1982) Familial early-onset nephrotic syndrome: diffuse mesangial sclerosis. Clinico-pathological study of a kindred.