Wissenschaftliche Information:

Zusammenfassung: Das Produkt des VKORC1-Gens aktiviert Vitamin K. Mutationen können zu einem Mangel aller Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren führen während auch verschiedene Polymorphismen dieses Gens bekannt sind, die erhöhte oder erniedrigte therapeutische Dosen von Vitamin K-Antagonisten bedürfen.

Gen: Das Gen erstreckt sich über 4,1kb auf dem Chromosom 16 (16p11.2). Es existieren 2 Spleißvarianten mit bis zu 3 Exons. Im Promotor beginnend bei der Basenposition -1644 befindet sich ein die Transkription steuerndes Element, eine E-Box mit der Konsensussequenz CANNTG. Der Polymorphismus -1639G>A befindet sich genau an dieser Stelle und in verschiedenen Experimenten konnte gezeigt werden, dass bei einem A an dieser Stelle das Gen deutlich weniger exprimiert wird.

Epidemiologie: Das G-Allel des VKORC1-Gens an der Position -1639 ist in der Kaukasischen Bevölkerung häufiger als bei Chinesen, was das unterschiedliche Ansprechen beider Populationen auf Marcumar erklärt. Weitere Polymorphismen dieses Gens, welche ebenso mit unterschiedlichen therapeutischen Dosen von Vitamin K-Antagonisten in zusammenahng gebracht wurden, treten mit diesem Polymorphismus gekoppelt auf.
   

	AA	AG	GG
Kaukasier	14,2%	46,7%	39,1%
Chinesen	79,8%	18,3%	1,8%

Methodik:

	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Direkte Sequenzierung ausgewählter Gen-Abschnitte
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Mit dieser Methode werden bekannte sowie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleißmutationen nur in der aufgewählten Region entdeckt.
	Klinische Diagnostik	Methode		Familienuntersuchung
		Bearbeitungszeit		5 Arbeitstage
		Aufwand		gering
		Untersuchungsmaterial		DNA
		Qualitätssicherung		Ausschließlich interne Qualitätskontrolle
	Die Untersuchung ist nur für die in dieser Familie bekannte Mutation spezifisch.

Literatur: 

Gage BF et al. (2006) Pharmacogenetics-based coumarin therapy.
Wadelius M et al. (2007) Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism.
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Wajih N et al. (2005) Increased production of functional recombinant human clotting factor IX by baby hamster kidney cells engineered to overexpress VKORC1, the vitamin K 2,3-epoxide-reducing enzyme of the vitamin K cycle.
Sconce EA et al. (2005) The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen.
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Yuan HY et al. (2005) A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity.
Pelz HJ et al. (2005) The genetic basis of resistance to anticoagulants in rodents.
Bodin L et al. (2005) Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase (VKORC1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity.
Wajih N et al. (2005) Engineering of a recombinant vitamin K-dependent gamma-carboxylation system with enhanced gamma-carboxyglutamic acid forming capacity: evidence for a functional CXXC redox center in the system.
D'Andrea G et al. (2005) A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin.
D'Andrea G et al. (2005) A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin.