Extrazellulärer Calcium-Sensing-Rezeptor

Das Gen kodiert den Calcium-Rezeptor der sowohl in den renalen Tubuli, wie auch an der Nebenschilddrüse die Calcium-Konzentration misst. Die durch heterozygote Mutationen ausgelöste Erkrankung ist die hypocalciurische Hypercalciämie. Bei Homozygotie besteht ein neonataler Hyperparathyreoidismus.

Epidemiologie

Nur wenige Familien mit schweren Störungen sind bisher beschrieben worden. Leichtere Störungen könnten sich aber gelegentlich hinter Osteoporose, Hypertonus oder Enuresis verbergen.

Genstruktur

Das Gen mit der Kurzbezeichnung CASR befindet sich auf dem Chromosom 3 an der Position (3q13.3-q21). Die Größe beträgt etwa 103kb. Es sind bisher 2 Spleißvarianten bekannt, die sich jeweils nur anhand des Promotors und des Exons 1 unterscheiden. Im Promotor beider Spleißvarianten findet sich jeweils ein VDRE (vitamin D response element) eine DNA-Sequenz an welche der Vitamin D Rezeptor bindet. Da die Translation erst im 2. Exon beginnt unterscheiden sich beide Varianten nicht in ihrer Aminosäurezusammensetzung.

Phänotyp

Klinisch völlig unterschiedlich verhalten sich Mutationen, die entweder zum Funtionsverlust oder zur Funktionssteigerung führen. Im letzteren Fall liegt das Krankheitsbild der autosomal dominanten Hypocalciämie mit deutlich erniedrigten PTH-Spiegeln vor. Demgegenüber beschreiben zwei Krankheitsbilder den nur graduell unterschiedlichen Funktionsverlust. Da ist einmal die familiäre hypocalciurische Hypercalciämie bei geringer Funktionseinschränkung und zum anderen der schwere neonatale Hyperparathyreoidismus bei vollständigem Funktionsverlust. Beide Krankheitsbilder sind durch einen relativ hohen PTH-Spiegel gekennzeichnet. Die begleitende Hypocalciurie bessert sich auch nicht nach Parathyroidektomie.

Pathologie

Der extrazellurär messende Calciumrezeptor ist ein G-Protein gebundenes Glycoprotein mit einer aminoterminalen extrazellulären Domain, 7 membranständigen helicalen Strukturen und einem intrazellulären Carboxyterminalen Rest. Der Calciumrezeptor ist ein wichtiges Element der Calciumhomöostase und findet sich deshalb in allen wichtigen an der Calciumregulation beteiligten Strukturen: den Zellen der Nebenschilddrüse, den C-Zellen der Schilddrüse und in allen Tubulusabschnitten des Nephrons. Die ausgedehnten negativen Ladungen im extazellulären Anteil können wahrscheinlich viele divalente Ionen mit unterschiedlicher Affinität binden und somit die Aktivität des Rezeptors über den gesamten Bereich physiologischer Calciumkonzentrationen modulieren.

Untersuchungsstrategie

Die Indikation wird auf der Basis klinischer und laborchemischer Daten gestellt, wenn sich relevante Konsequenzen für die Therapie einer Parathyroidektomie oder einer medikamentösen Rezeptorblockade bzw. -stimmulation ergeben. Eine weitere wichtige Betreuungskonsequenz könnte die Familienberatung sein.

Interpretation

Der Nachweis einer relevanten Mutation ist beweisend für die Diagnose.

Genetests:

Clinic	Method	Familienuntersuchung
	Turnaround	5 days
	Specimen type	genomic DNA

Clinic	Method	Hochdurchsatz-Sequenzierung
	Turnaround	25 days
	Specimen type	genomic DNA

Clinic	Method	Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
	Turnaround	20 days
	Specimen type	genomic DNA

Clinic	Method	Multiplex ligationsabhängige Amplifikation
	Turnaround	20 days
	Specimen type	genomic DNA

Related Diseases: